Revelan las vulnerabilidades secretas de la ‘Estrella de la Muerte’ del cáncer

Revelan las vulnerabilidades secretas de la ‘Estrella de la Muerte’ del cáncer

Un equipo integrado por científicos del Centro de Regulación Genómica en Barcelona (CRG) y además del Instituto Wellcome Sanger en Cambridge, Reino Unido, ha investigado de manera exhaustiva los sitios de control alostérico de la proteína KRAS.

Dichos sitios representan dianas terapéuticas muy valiosas para el desarrollo de fármacos, ya que resulta que constituyen vulnerabilidades secretas que pueden ser utilizadas para controlar los efectos de una de las causas más importantes de los tumores.

El estudio, que presenta el primer mapa de control completo obtenido hasta ahora para poder ver pues a cualquier proteína, resulta que ha sido publicado en la revista Nature.

KRAS es uno de los genes que más mutaciones sufre en cánceres de muchos tipos, o sea, resulta que este se encuentra en uno de cada diez cánceres humanos, con una mayor prevalencia en tipos severos como los de páncreas o pulmón.

La proteína a la que da lugar se ha comparado con la ‘Estrella de la Muerte’ del universo ‘Star Wars’ por su forma esférica y su impenetrabilidad, ya que carece de un buen sitio en su superficie para ser regulada con fármacos y po resta razón, KRAS ha sido históricamente considerada ‘inabordable’ claramene desde su descubrimiento en 1982.

La única estrategia eficaz para controlar KRAS ha sido atacar su sistema de comunicación alostérico, o sea, señales moleculares que funcionan a través de un mecanismo de ‘control remoto’ de llave y cerradura.

Para controlar una proteína, se necesita una llave (un compuesto químico o fármaco) que pueda abrir una cerradura (sitio activo) y las proteínas también pueden ser controladas por una cerradura secundaria (sitio alostérico) ubicada en otra parte de su superficie.

Cuando una molécula se une a un sitio alostérico, provoca un cambio en la forma de la proteína, lo que puede alterar su actividad o su capacidad para unirse a otras moléculas, por ejemplo, cambiando pues la estructura interna de la cerradura principal.

Para el desarrollo de fármacos se prefiere a los sitios alostéricos, ya que ofrecen mayor especificidad, así reduciendo la probabilidad de efectos secundarios y además pueden cambiar la actividad de una proteína de manera más sutil, ofreciendo el potencial de ajustar su función con control inteligente.

Como consecuencia de ello, los fármacos que se dirigen a sitios alostéricos suelen ser más seguros y con ello efectivos en comparación con los fármacos que se dirigen a sitios activos.

Sin embargo, los sitios alostéricos son difíciles de detectar, o sea, vemos pues que tras cuatro décadas de investigación, decenas de miles de publicaciones científicas y más de 300 estructuras publicadas de KRAS, solo dos fármacos han sido aprobados para uso clínico: sotorasib y adagrasib.

En definitiva, los fármacos funcionan al unirse a una cavidad adyacente al sitio activo, induciendo pues un cambio conformacional alostérico en la proteína que impide su activación.

«Llevó décadas producir un fármaco efectivo contra KRAS, en parte porque nos faltaban herramientas así para identificar sitios alostéricos a gran escala, lo que significa que estábamos buscando dianas de tipo terapéuticas diana a ciegas. En este estudio demostramos un nuevo enfoque para mapear entonces sitios alostéricos sistemáticamente en proteínas enteras. Para el propósito de descubrir fármacos, es como el de encender las luces y exponer las muchas maneras en que podemos controlar una proteína», explica André Faure, experto en el Centro de Regulación Genómica (CRG) y coautor del estudio.

Los autores del estudio mapearon los sitios alostéricos utilizando una técnica llamada escaneo mutacional profundo, o sea, crearon más de 26.000 variaciones de la proteína KRAS, cambiando pues solo uno o dos aminoácidos a la vez.

El equipo verificó cómo estas diferentes variaciones de KRAS se unían a otras seis proteínas, incluyendo aquellas críticas para que KRAS provoque cáncer y los investigadores utilizaron software de IA para poder analizar los datos, detectar alosterismo e identificar la ubicación de sitios terapéuticos conocidos y nuevos

«El punto fuerte de nuestro método es su escalabilidad. En este trabajo hemos realizado más de 22.000 mediciones biofísicas, un número comparable con el total hecho para todas las proteínas antes de que se pudieran aprovechar los avances en metodologías de secuenciación y síntesis de ADN. Esto es pues una aceleración enorme y demuestra el poder y potencial de nuestro método», expone Chenchun Weng, que es el primer autor del estudio e investigador postdoctoral en el CRG.

La técnica ha mostrado que KRAS tiene muchos más sitios alostéricos de lo esperado, o sea, resulta así que las mutaciones en estos sitios inhiben interacciones esenciales para la función de KRAS, sugiriendo que es posible inhibir ampliamente su actividad.

Algunos de estos sitios alostéricos son de particular interés, ya que se encuentran en cuatro cavidades diferentes, cada una fácilmente accesible en la superficie de la proteína, por lo cual representan dianas terapéuticas prometedoras para futuros fármacos.

Los autores del estudio destacan una en particular, la ‘cavidad 3’, como particularmente interesante, o sea, está ubicada lejos del sitio activo de KRAS y por lo tanto ha recibido muy poca atención por parte de las empresas farmacéuticas.

Los investigadores también encontraron que pequeñas alteraciones en KRAS pueden cambiar de forma drástica sus interacciones, haciendo que la proteína prefiera unas más que otras.

Esto tiene implicaciones importantes porque podría conducir al desarrollo de nuevas estrategias para así controlar la actividad anormal de KRAS sin perjudicar su función normal en tejidos no cancerosos.

Conservar las versiones normales de KRAS significa menos efectos secundarios y tratamientos mucho más seguros y efectivos, o sea, esta información también podría ser útil para explicar cómo se comporta KRAS en varios escenarios, lo cual podría ser clave para determinar su papel en diferentes tipos de cáncer.

El estudio proporciona el primer mapa completo de sitios alostéricos obtenido claramente pues para una proteína completa y la investigación muestra que, con las herramientas y técnicas adecuadas, como las que se han usado para mapear KRAS, se pueden descubrir nuevas vulnerabilidades para modular muchas proteínas con relevancia clínica y que históricamente se han considerado ‘inabordables’.

«El gran desafío en medicina no es saber qué proteínas provocan enfermedades, sino qué resulta que la desconocemos y cómo controlarlas. Nuestro estudio representa una nueva estrategia para atacar estas proteínas y acelerar el desarrollo de fármacos para controlar su actividad. El hecho de dirigir fármacos a sitios alostéricos implica que probablemente serán más seguros y efectivos que los que tenemos ahora», concluye Ben Lehner, profesor de investigación ICREA, autor principal del trabajo.

Fuente: https://www.agenciasinc.es/Noticias/Revelan-las-vulnerabilidades-secretas-de-la-Estrella-de-la-Muerte-del-cancer

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